2017年炎炎盛夏之時(shí)，窗外樹上聲聲蟬鳴擾人心緒，海燕藥業(yè)研發(fā)重點(diǎn)項(xiàng)目S原料藥的工藝優(yōu)化進(jìn)入了瓶頸期。為加快研究進(jìn)度，盡早打破“目前國內(nèi)市場上無仿制藥上市，該品種藥物長期被國外原研藥品壟斷”的現(xiàn)狀，藥物研究所果斷成立了“海星QC小組”，希望通過群眾性攻關(guān)活動(dòng)，突破瓶頸。
 

通過對(duì)現(xiàn)狀的深度剖析、反復(fù)衡量，海星QC小組提出“必須將S原料藥中異構(gòu)體A、異構(gòu)體B含量分別降低至0.10%以下”的攻關(guān)目標(biāo)。為了達(dá)到這個(gè)目標(biāo)，小組迅速召開了頭腦風(fēng)暴會(huì)議，針對(duì)S原料藥異構(gòu)體生成的原因進(jìn)行分析，大家集思廣益，將影響異構(gòu)體含量的因素一一列舉。
 

眾人拾柴火焰高，經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，采用了相關(guān)性Pearson分析、Anova方差分析對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析。歷經(jīng)3個(gè)月的不懈努力，最終在13個(gè)末端因素中篩選出了影響異構(gòu)體含量的六大要因，即“起始物料比例不當(dāng)、反應(yīng)液pH值偏高、反應(yīng)時(shí)間過長、重結(jié)晶溶劑比例不當(dāng)、析晶溫度偏高、析晶時(shí)間較短”。
 

確定了要因之后，海星小組乘勝追擊，為了更好更快地完成工藝優(yōu)化，達(dá)到既定目標(biāo)，王曉波博士引入“Box-Behnken-Design響應(yīng)面優(yōu)化法”這一新的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)理念。經(jīng)過反復(fù)摸索，小組終于將此方法與項(xiàng)目的實(shí)驗(yàn)成功結(jié)合，分別得到了“關(guān)環(huán)工藝”及“精制工藝”實(shí)驗(yàn)方案。
 

最終通過匯總整理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，進(jìn)行回歸分析，建立二次多項(xiàng)式回歸方程，參照等高線圖、三維效應(yīng)面圖，小組選出了關(guān)環(huán)反應(yīng)和精制工序最優(yōu)的工藝參數(shù)。小組成員對(duì)改進(jìn)的工藝參數(shù)進(jìn)行了驗(yàn)證，連續(xù)6批樣品均達(dá)到了目標(biāo)，S原料中異構(gòu)體A與B的含量遠(yuǎn)低于0.1%的限度要求，攻關(guān)圓滿成功。

 http://zxb.ccn.com.cn/shtml/zgxfzb/20190522/137743.shtml